Đến cuối năm 903, Lễ bộ thượng thư Độc Cô Tổn chuyển sang đảm nhiệm chức Binh bộ thị lang, đồng bình chương sự. Đến mùa xuân năm 904, Tuyên Vũ tiết độ sứ Chu Toàn Trung đã cáo buộc tư đồ Thôi Dận phạm tội rồi giết chết, buộc Đường Chiêu Tông, cấm quân và cư dân Trường An phải chuyển đến Lạc Dương, lập Lạc Dương làm kinh thành mới. Sau đó, Độc Cô Tổn kiêm nhiệm chức 'hữu tam quân sự' và 'độ chi'.[4]

Vào năm 904, Chu Toàn Trung ám sát Đường Chiêu Tông và đưa hoàng tử Lý Chúc lên ngôi, tức Đường Ai Đế. Tại thời điểm đó, Độc Cô Tổn, Bùi Xu và Thôi Viễn đều là các đại thần có xuất thân quý tộc, họ xem thường Liễu Xán vì người này cộng tác với Chu Toàn Trung. Vào mùa xuân năm 905, Bùi Xu đã xúc phạm Chu Toàn Trung, Liễu Xán nắm lấy cơ hội này để buộc tộc Thôi Viễn và Độc Cô Tổn cũng bất kính với Chu Toàn Trung. Do đó, Chu Toàn Trung đã giáng chức cả ba người, phái Độc Cô Tổn đi giữ chức tiết độ sứ Tĩnh Hải quân (靜海, tương đương Bắc Bộ, Bắc Trung Bộ Việt Nam và một phần Quảng Tây, Trung Quốc, trị sở Đại La nay thuộc Hà Nội, Việt Nam).[1]

Khi Chu Toàn Trung chuẩn bị soán vị, Liễu Xán và một thuộc hạ khác của Chu Toàn Trung là Lý Chấn đã đề xuất đại thanh trừng các đại thần có xuất thân quý tộc. Chu Toàn Trung chấp thuận, và thoạt đầu giáng chức và đày ải một lượng lớn đại thần, Độc Cô Tổn trở thành thứ sử Đệ châu (棣州, nay thuộc Tân Châu, Sơn Đông, Sơn Đông), và sau đó là ti hộ Quỳnh Châu (瓊州, trị sở nay thuộc Định An, Hải Nam). Không lâu sau, khoảng 30 triều sĩ bị biếm quan, bao gồm Độc Cô Tổn, bị đưa đến tập trung tại Bạch Mã Dịch (白馬驛, nay thuộc An Dương, Hà Nam) và được lệnh phải tự sát. Theo đề nghị của Lý Chấn, Chu Toàn Trung đã ném thi thể của họ xuống Hoàng Hà.[1]